逍遥右脑 2017-12-08 12:32
12月22日，欧洲免疫学杂志EuropeanJournalofImmunology在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘小龙研究组题为DisruptionoftheRAG2zincfingermotifimpairsproteinstabilityandcausesimmunodeficiency的研究论文。该研究发现重排关键分子RAG2锌指结构的突变将造成蛋白质不稳定和免疫缺陷。
V(D)J重排是淋巴细胞产生抗原受体多样性的主要细胞机制。RAG1和RAG2是在V(D)J重排中的淋巴细胞特异性分子。RAG2核心区域是V(D)J重排所需的最小部分，但是非核心区域对生理情况下的重排调控也具有重要意义。此外，RAG2非核心结构域的点突变在很多联合免疫缺陷(SCID)病人中被报道。但是，关于RAG2非核心区的整体生物学功能仍不清楚。
刘小龙研究组发现，从低等物种（斑马鱼）到高等物种（人），RAG2的非核心区域都十分保守，其中锌指结构中与锌离子结合的八个氨基酸从未变化过。RAG2-C478Y是一个与锌离子结合氨基酸的突变，而且在两例SCID病人中被报道。他们构建了RAG2-C478YKnock-in的小鼠模型。研究发现C478Y突变导致RAG2的不稳定，从而造成该小鼠淋巴细胞中的V(D)J重排效率下降和T、B细胞发育受阻。结合其它的点突变实验，他们发现锌指结构对于RAG2的蛋白稳定性是至关重要的。为了佐证这一观点，他们构建了另一个突变小鼠??RAG2N474S。N474位于RAG2的非核心区域，而且与C478相邻。因为N474S突变不会破坏锌指结构，所以该突变没有影响RAG2的稳定性以及淋巴细胞的发育。
该研究揭示了保守的RAG2锌指结构域在重排中的重要作用，也加深了对RAG2非核心区域突变与免疫缺陷关系的认识。
该研究得到国家科技部、国家基金委、上海市科委的经费支持。结构分析的工作得到生化与细胞所研究员周兆才的支持。