逍遥右脑 2017-04-29 09:58
【新闻事件】：这一期的《自然-医药》杂志发表一篇免疫疗法先驱SteveRosenberg小组在过继T细胞疗法的新进展。他们从晚期恶性黑色素瘤患者的外周免疫细胞中根据PD-1受体表达找到针对肿瘤变异新抗原的活性杀伤T细胞。这样找到的T细胞在体外增殖后和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）一样可以识别患者自身肿瘤。以前收集这样针对肿瘤新抗原的活性T细胞需要肿瘤组织，但提取肿瘤组织比取血要困难很多。所以这个办法可能大大简化特异杀伤T细胞的生产。
【药源解析】：Rosenberg是免疫疗法的先驱之一，是IL2和TIL疗法的主要贡献者。现在免疫疗法作为一个肿瘤治疗手段的可靠性已经被证实，除了检查点抑制剂如PD-1、CTLA4抗体已经上市，过继T细胞疗法如针对B细胞的CAR-T疗法也在临床试验显示非常惊人的疗效。所以从某种意义上讲免疫疗法已经越过山坡，但下山的路还是非常难走。古人云行百里而半九十，现在肿瘤免疫疗法仍有很多重要的细节需要搞清楚。这篇文章报道的进展对过继T细胞疗法的开发、生产可能有重要意义。
肿瘤变异越多对传统的靶向疗法挑战越大，但对免疫疗法可能是个优势。T细胞受体和抗原结合后通常同时激活多个免疫活化和免疫抑制信号，以保证免疫反应在高度控制的条件下进行。如果没有必要的抑制信号免疫反应可能失控。PD-1受体是个关键的免疫抑制检查点，作者发现36%肿瘤组织杀伤T细胞是PD-1受体阳性，而外周杀伤T细胞只有4%是PD-1受体阳性。而只有这4%的T细胞中才有针对肿瘤的活化T细胞。找到过继T细胞很重要，但要达到清除肿瘤的目的这些杀手还必须到达肿瘤组织、不受免疫微环境抑制信号的影响、并能持续增殖。
这个研究也提出一些有趣的问题。这些外周活化T细胞是从肿瘤组织中按浓度梯度扩散到外周，还是通过更精密的机理被派到外周寻找并杀伤转移的肿瘤细胞？这对治疗转移性晚期癌症治疗有何潜在意义？过继T细胞疗法虽然是终极个体化疗法，对肿瘤这种高度不均匀疾病十分关键，但厂家如何应对生产、监管、成本的挑战?在外周免疫细胞中找到针对肿瘤的活性T细胞无疑简化了程序，但恶黑是免疫原性最强的肿瘤之一，其它实体瘤是否也能如法炮制?
现在免疫疗法有多种策略，但各有利弊。检查点抑制剂虽然在多种肿瘤显示很好疗效，但这些药物并非是针对肿瘤特异抗原。无选择激活免疫系统可能有严重副作用，至少PD-1/CTLA4抗体组合毒性相当大。CAR-T在血癌疗效惊人，但主要针对正常B细胞也表达的CD19受体。正常B细胞损伤可以忍受但其它正常组织对免疫攻击的承受能力有限，所以CAR-T要实体瘤有足够的安全窗口困难很大。以T细胞为基础的疗法如通过基因疗法改造的TCR和患者自身产生的TIL是针对真正肿瘤特异抗原，所以可能更加安全有效。整个免疫疗法日新月异，令参与者面临强大的竞争压力。第一个上市的Yervoy因为在一线恶黑被Keytruda击败，刚刚上市四年销售即开始下滑。细胞疗法几乎可以预见会是同样情况，类似今天这样的发现会经常出现，令刚刚建立的标准疗法成为历史。患者无疑会从这样激烈的竞争中受益。